Malcolm mittendrin erzählt die Geschichte einer US-amerikanischen oberen Unterschicht-Familie; Mutter, Vater und vier (später fünf) Söhne deren Nachname, sowie auch deren Wohnort, während der Serie nie konkret erwähnt werden. Neben einer Reihe von Parallelhandlungen ist das Hauptthema die Auseinandersetzung des drittältesten Sohnes Malcolm mit seiner Hochbegabung und deren Auswirkung auf sein Leben.